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| ■細胞周期 |
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| S期 |
細胞が染色体DNAを複製し、2つに分裂する一連の現象。DNA複製が起きる時期 |
| M期 |
細胞の分裂が起きる時期 |
| G1期 |
細胞が増殖へのシグナルを受け、DNA複製の準備や細胞の分裂に必要な代謝、成長のための時期 |
| G2期 |
分裂に入る準備のための時期 |
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| ■アポトーシス |
| 内容 |
生理的な細胞死の様式 のこと。(Kerr J. Br.J.Cancer.1972) |
| 例 |
指の形成において指間の細胞がアポトーシスで死滅し、精巧な指の形がつくられる、オタマジャクシがカエルになるとき尻尾が消えてなくなるのもアポトーシスです。 |
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| ■mitotic catastrophe（マイトティック・カタストロフィ） |
| 内容 |
G2/M期から誘導される細胞分裂異常のこと。 |
| 報告 |
アポトーシスとは別の細胞死形態。抗がん剤によるmitotic catastrophe誘導としては、1999年VogelsteinらがAdriamycin(塩酸ドキソルビシン)ではじめて報告しました。 |
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| ■5-FUの時間依存性、濃度依存性の特徴をあわせもつ |
| 作用機序 |
5-FUが腫瘍内でリン酸化されてRNAに取り込まれ、RNAの機能障害から抗腫瘍効果をもたらすもの |
| 5-FUがリン酸化されたFdUMPと還元型葉酸とが標的酵素のチミジル酸合成酵素(TS) に対し、強固な三者共有結合体(ternary complex)を形成し、TSの阻害が結果としてDNA合成を阻害し、抗腫瘍効果を出すというもの |
| 効果 |
5-FUの持続投与（時間依存性）でDNA阻害が、短時間の急速静脈投与（濃度依存性）でRNA阻害が起こることがわかっています。 |
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| 投与スケジュール |
| 本邦や米国 |
保険適応としてロイコボリンを2時間で注射し、その間に5-FUを注射で急速に導入する方法(Roswell Park regimen)が認められています。 |
| 科学的には5-FUは短時間に静脈投与するよりも、長時間持続投与するほうがより抗がん作用が高くなることが証明されています。にもかかわらずRoswell Park regimenが採用されているのは、持続投与では入院、保険などの医療経済面での問題があるからでした。 |
| フランスからのDe Gramount regimen |
5-FUの持続点滴と急速静注とを組み合わせた、一見複雑とも思えるレジメンです。 |
| 5-FU の濃度依存（RNA阻害）、時間依存（DNA阻害）、そしてTS阻害を考えた持続点滴静注法であり、現在では欧州を中心にこのレジメンに新規抗がん剤イリノテカンやオキサルプラチンを加えたFOLFORIやFOLFOXといった3剤併用レジメンがその良好な成績からグローバルスタンダードとなりつつあります。 |
| PMC |
24時間5-FUを持続静注しながら、朝夕とUFTを内服しますと5-FUの血中濃度は一日に2回、あたかもDe Gramont regimenでの急速静注のごとく、上昇します。このことは、実際の血中濃度の日内変動を測定し、濃度グラフにおいて200ng/mlを超える２つの山ができることで確認しております。 |
| PMCは経口と持続静注という手段を組み合わせることで、すでに濃度依存（RNA阻害）、時間依存（DNA阻害）を達成していたわけです。しかも当初より、ゴム風船を利用したインフューザーポンプを使うことで、外来治療を可能にし、医療経済面での問題もクリアできていました。 |
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| ■ p53（癌抑制遺伝子）変異例でもPMCは有効 |
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| PMC療法 |
p53遺伝子変異を伴った進行がん症例においても非常に高い効果を示し、今までのアポトーシスを介する細胞死だけでは説明がつかなかったため、三重大学第二外科では、細胞動態による解析を行いました。 |
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| PMC療法の重要性 |
細胞周期の2経路を停止できるPMC療法を併用しながら、別のチェックポイントに作用する抗がん剤を用いれば、より抗腫瘍効果が高くなるはずです。いいかえればPMCは単にがん細胞を直接殺す目的ではなく、G2/M期停止を起こさせる方法としてPMC療法は重要なのです。 |
| 本邦での実際とPMC療法の応用 |
大腸がんに対する新規抗がん剤としてCPT-11が認可されておりこのS期特異的なCPT-11を持続投与でPMC療法に組み込み、かつ5-FUの標的酵素TSの阻害率をあげる目的でロイコボリンを併用するPMC/CPT-11/ロイコボリン療法を行い、これまで以上に良好な成果をあげております。 |
| PMC療法の発展性 |
世界ではもう一つの新規抗がん剤オキサルプラチンが良好な成績を出しており、日本での認可が得られればPMC/オキサルプラチン/ロイコボリンも非常にその成績が期待されます。
また5-FUは大腸がん以外にも様々ながん種に有効であることから多方面でのコンビネーションが想定でき、期待されると思われます。実際われわれも胃がんでのタキサン系抗がん剤/PMCなど、その他食道がん、肺がん、胆嚢がん、小腸がんなど種々のがん種にPMC療法を応用しております。 |
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